一、肺动脉高压的治疗困境与血管重塑的核心障碍肺动脉高压是一种以肺动脉压力进行性升高和广泛肺血管重塑为特征的危重疾病尽管现有血管扩张剂治疗取得了一定进展但患者的长期预后仍未获得根本性改善。目前的治疗策略主要包括内皮素受体拮抗剂、前列环素类似物和磷酸二酯酶-5抑制剂这些药物能够缓解临床症状并改善血流动力学参数却无法完全终止或逆转肺血管的结构性病变。血管重塑的持续进展构成了长期疾病缓解的核心障碍提示现有疗法对基础病理过程的干预仍不充分。在众多参与血管重塑的血管活性介质中内皮素-1ET-1是肺动脉高压中作用最强且水平持续升高的关键因子之一。ET-1水平升高与疾病严重程度及死亡率密切相关其病理作用远不止于血管收缩——ET-1还驱动氧化应激、细胞凋亡、代谢重编程、内皮-间充质转化以及血管生成受损等多重病理过程。尽管内皮素受体拮抗剂已成为肺动脉高压治疗的基石但其对基础结构病变的改善效果仍有限提示存在ET-1以外的关键致病通路。二、激活素A肺动脉高压血管重塑的新驱动因子最新研究已确认内皮来源的激活素A过表达是肺动脉高压血管重塑的重要驱动因素。激活素A属于转化生长因子-β超家族成员由两个抑制素βA亚基通过二硫键连接而成主要通过结合I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体复合物发挥生物学效应。研究表明激活素A过表达可促进内皮细胞功能障碍加速骨形态发生蛋白受体II型的降解间接抑制经典BMPRII信号通路从而加重肺血管病变。鉴于激活素A和ET-1均为内皮细胞来源的促血管重塑介质研究者提出科学假设激活素A可能直接调控肺动脉高压中ET-1的表达与活性。日本神户大学医学研究科团队发表于《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》的研究成果系统阐明了激活素A-ET-1轴的分子机制及其对肺血管重塑的调控作用。三、激活素A通过SMAD2/3信号上调ET-1表达上游调控关系的确立研究首先在肺动脉内皮细胞模型中验证激活素A与ET-1的调控关系。激活素A刺激或INHBA过表达均显著增加ET-1 mRNA表达和蛋白分泌而重组ET-1处理却未能改变INHBA表达或激活素A分泌炎症因子TNF-α也无此效应。这一系列实验确立了激活素A位于ET-1上游的调控层级。机制层面激活素A通过激活典型的SMAD2/3信号通路介导ET-1的转录上调。使用SMAD2/3磷酸化的药理学抑制剂SB505124可有效阻断激活素A对ET-1的诱导效应单独敲低SMAD2或SMAD3可部分减少ET-1上调而SMAD2和SMAD3双重敲低则完全消除该效应。这证实SMAD2和SMAD3在激活素A诱导ET-1表达中具有协同且不可完全替代的作用。四、激活素A驱动的ET-1介导多维度肺血管病理改变激活素A过表达通过ET-1介导了多重肺血管病理改变。内皮细胞中激活素A过表达降低eNOS表达和磷酸化水平损害内皮依赖性的血管舒张功能。在肺动脉内皮细胞与平滑肌细胞共培养体系中激活素A刺激的内皮细胞显著上调平滑肌细胞中ET-1和INHBA mRNA水平诱导平滑肌细胞由收缩表型向合成/增殖表型转化表现为PCNA和纤连蛋白升高而MYH11、SM22α和α-SMA等收缩标志物下调。此外激活素A过表达还诱导内皮-间充质转化表现为VE-cadherin下调纤连蛋白、波形蛋白、BMP4、SNAIL和SLUG上调内皮与间充质标志物共定位增加。氧化应激方面激活素A过表达上调中枢氧化应激反应蛋白NRF2抑制超氧化物歧化酶SOD2并增加总活性氧的产生。单核细胞趋化蛋白MCP-1在激活素A过表达时也显著升高提示激活素A可能通过趋化免疫细胞浸润进一步加剧血管炎症与重塑。五、双通路抑制策略优于单一ET-1阻断的治疗潜力研究进一步比较了卵泡抑素介导的激活素A抑制与波生坦介导的ET-1阻断的功能效果。在INHBA过表达的内皮细胞中波生坦可部分恢复血管生成能力但未能显著减少凋亡相比之下单用FST或与波生坦联用均显著改善管形成和细胞存活率。体内实验中在内皮特异性INHBA过表达小鼠和野生型小鼠的慢性缺氧肺动脉高压模型中基于FST的治疗方案相比波生坦单用更有效地降低右心室收缩压、改善右心室肥厚、减少肺血管重塑和内侧增厚。更重要的是FST治疗可显著抑制肺组织ET-1水平并纠正ET-1下游信号通路的异常。值得注意的是激活素A高表达期间伴随的肺组织IL-6水平升高和巨噬细胞浸润增加仅基于FST的治疗方案可改善这一现象而波生坦单用无效。综合上述发现激活素A是肺动脉高压中ET-1生成及其病理性影响的主调控因子。抑制激活素A不仅可阻断ET-1驱动的重塑还能减弱ET-1非依赖的其他致病通路支持其作为更上游治疗靶点的临床潜力。六、ActRIIA酶活抑制剂筛选靶向激活素信号的工具与方法激活素A的生物学效应需要与II型受体主要为激活素受体IIA即ACTRIIA结合后启动下游信号级联。因此ActRIIA成为筛选激活素信号通路抑制剂的关键靶点。针对该靶点的抑制剂筛选试剂盒通常采用化学发光ELISA原理通过检测激活素A与生物素化ActRIIA的结合能力评估候选化合物的抑制活性。此类工具可高效用于高通量筛选加速靶向激活素信号通路的药物发现进程。